Modelos neurobiológicos
La investigación de las últimas décadas ha consolidado la visión de que el TOC tiene una base neurobiológica importante, en la que determinados circuitos cerebrales desempeñan un papel central (Pena-Garijo et al., 2010). En esta sección se revisan los principales modelos neurobiológicos propuestos para explicar el TOC, incluyendo las alteraciones en circuitos cortico-subcorticales clásicos, hallazgos de neuroimagen estructural y funcional, la implicación de redes neuronales más amplias, y mecanismos específicos como la monitorización de errores. Estos modelos integran evidencia de estudios en neuroimagen, hallazgos neuropatológicos y resultados de intervenciones neurológicas, proporcionando un marco para entender cómo disfunciones cerebrales específicas podrían generar las obsesiones y compulsiones características del TOC.
Circuito córtico-estriado-talámico-cortical (CETC) y modelo clásico
El modelo neurobiológico clásico del TOC se centra en la disfunción de un circuito neuronal recurrente que conecta regiones corticales frontales con los ganglios basales y el tálamo, formando el llamado circuito córtico-estriado-talámico-cortical (CETC) (Narayanaswamy et al., 2019).
En condiciones normales, este circuito regula comportamientos repetitivos y la filtración de información relevante, pero en el TOC habría una alteración que produce una hiperactividad anormal. Estudios pioneros de neuroimagen funcional en la década de 1980 – por ejemplo, los trabajos de (Baxter et al., 1987) – demostraron que pacientes con TOC presentan un aumento del metabolismo y la actividad neuronal en la corteza orbitofrontal, el cíngulo anterior y el núcleo caudado, en comparación con personas sin el trastorno (Narayanaswamy et al., 2019)(Pittenger, 2014).
Estos hallazgos llevaron a postular el modelo CETC del TOC, según el cual la actividad excesiva en la corteza orbitofrontal y otras áreas frontales desencadena señales de «alarma» que viajan por el estriado (especialmente el caudado) hacia el tálamo y regresan a la corteza en un circuito autorreforzado que el paciente no logra inhibir (Stanford Medicine, s. f.)(Pittenger, 2014). En esencia, se trata de un bucle de retroalimentación positivo de error o amenaza percibida que queda “atascado” en el cerebro del individuo con TOC (Pittenger, 2014).
Disfunción de vías directa e indirecta
Desde la perspectiva de los ganglios basales, se ha propuesto que en el TOC existe un desequilibrio entre las vías neurales que modulan la actividad del tálamo. El circuito CETC incluye dos vías principales: una vía directa (excitatoria) que facilita la transmisión de señales desde el estriado al tálamo y una vía indirecta (inhibitoria) que la atenúa. En el TOC, la vía directa parecería hiperactiva (o la indirecta relativamente hipoactiva), resultando en una inhibición insuficiente del tálamo (Campuzano-Cortina et al., 2024).
Este desbalance produciría una sobreestimulación tálamo-cortical, es decir, el tálamo enviaría señales excesivas de vuelta a la corteza orbitofrontal y cingulada. Consecuentemente, pensamientos o impulsos que normalmente serían filtrados adquirirían una saliencia anómala, generando obsesiones persistentes; a su vez, la corteza frontal sobreactivada impulsa comportamientos repetitivos para intentar mitigar la señal de alarma interna (Campuzano-Cortina et al., 2024). Además, condiciones neurológicas que lesionan elementos de este circuito (por ejemplo, el chorea de Sydenham o el síndrome de Tourette) pueden provocar síntomas obsesivo-compulsivos, reforzando la implicación de los ganglios basales en la fisiopatología del trastorno (Stanford Medicine, s. f.).
Evidencia de neurocirugía y neuromodulación
La efectividad de ciertas intervenciones terapéuticas dirigidas a este circuito brinda un respaldo adicional al modelo CETC. Procedimientos de neurocirugía funcional en casos graves de TOC refractario – como la cingulotomía anterior, la capsulotomía anterior o la tractotomía subcaudada – buscan interrumpir quirúrgicamente partes del circuito fronto-estriado-talámico. La mejoría clínica observada en una fracción relevante de pacientes sugiere que romper el “bucle” hiperactivo puede disminuir las obsesiones y compulsiones (Stanford Medicine, s. f.).
La cingulotomía anterior, por ejemplo, lesiona una porción del cíngulo anterior (parte de la corteza límbica) y reduce la entrada cortical frontal al circuito límbico, mitigando la ansiedad que alimenta el ciclo obsesivo (Stanford Medicine, s. f.). La capsulotomía anterior – lesión en la cápsula interna anterior, por donde viajan fibras fronto-talámicas – interrumpe la comunicación directa entre la corteza frontal y el tálamo, impactando componentes obsesivos y compulsivos (Stanford Medicine, s. f.). En la misma línea, tratamientos de neuromodulación como la estimulación cerebral profunda (DBS) en dianas orbitofrontales y estriatales han mostrado reducciones significativas de síntomas en cuadros refractarios, respaldando la centralidad del circuito (Garnaat & Greenberg, 2014). En conjunto, estos hallazgos sostienen que, al modular o interrumpir la actividad anómala del circuito, los síntomas tienden a mejorar, confirmando su rol como “motor” principal de la patología.
Hallazgos neuroanatómicos estructurales en TOC
Diversos estudios de neuroimagen estructural (principalmente resonancia magnética MRI y morfometría basada en vóxel) han identificado alteraciones sutiles en la morfología cerebral de pacientes con TOC, aportando evidencia anatómica para los modelos neurobiológicos. Metaanálisis cuantitativos han demostrado un aumento del volumen de sustancia gris en los ganglios basales (núcleo caudado y putamen) junto a reducciones en la corteza prefrontal medial y el cíngulo anterior(Radua et al., 2010). En particular, el TOC se diferencia de otros trastornos de ansiedad por presentar incrementos volumétricos en putamen y caudado, mientras que los comparadores suelen mostrar reducciones en esas áreas (Radua et al., 2010). Estas variaciones sugieren una hipertrofia relativa de las regiones subcorticales vinculadas al hábito, acompañada de cierta atrofia en áreas corticales responsables del control inhibitorio.
En consonancia, algunos trabajos han descrito que el tálamo de las personas con TOC presenta volúmenes ligeramente menores, mientras que los ganglios basales (caudado, putamen y, en ocasiones, globo pálido) muestran valores aumentados (Campuzano-Cortina et al., 2024). Asimismo, se han observado reducciones de materia gris en regiones frontales dorsomediales encargadas de la autorregulación y la monitorización de conflictos, hallazgo que concuerda con la disfunción funcional descrita en el modelo CETC (Radua et al., 2010). Parte de estas diferencias estructurales se ha identificado también en familiares de primer grado sin sintomatología clínica, lo que apunta a posibles endofenotipos neuroanatómicos de vulnerabilidad (Campuzano-Cortina et al., 2024).
En cuanto a la sustancia blanca, técnicas como la resonancia de tensor de difusión (DTI) han evidenciado reducciones en la integridad de tractos que conectan la corteza frontal con regiones subcorticales y límbicas. Metaanálisis de estudios DTI muestran alteraciones consistentes en tractos fronto-subcorticales mediales, incluyendo el cíngulo anterior y la cápsula interna anterior, indicando una comunicación anómala entre corteza prefrontal/cingular y estriado-tálamo (Narayanaswamy et al., 2019)(McGovern & Sheth, 2017). En especial, la cápsula interna anterior – vía que conecta la corteza orbitofrontal y el cíngulo con el tálamo y el núcleo accumbens – aparece como un nodo crítico: su integridad se relaciona con la severidad de síntomas y constituye una diana para procedimientos de neuromodulación, reforzando la relevancia estructural del circuito.
Hallazgos de neuroimagen funcional y actividad cerebral en TOC
Los estudios de neuroimagen funcional han sido clave para delinear los modelos neurobiológicos del TOC, al revelar patrones característicos de actividad cerebral asociados a los síntomas obsesivo-compulsivos. Las primeras investigaciones con tomografía por emisión de positrones (PET) y mediciones de rCBF mostraron un hipermetabolismo en la corteza orbitofrontal, el cíngulo anterior y el núcleo caudado en reposo, hallazgo confirmado posteriormente con estudios de fMRI (Narayanaswamy et al., 2019)(Pittenger, 2014). Estas áreas aparecen “sobrecalentadas” incluso sin tareas específicas, lo que se interpreta como una activación basal elevada del circuito fronto-estriatal.
Cuando se provocan los síntomas (por ejemplo, exponiendo al paciente a estímulos relacionados con sus obsesiones), la actividad en orbitofrontal, cíngulo anterior y regiones subcorticales aumenta todavía más, correlacionándose con la ansiedad y la urgencia compulsiva (Pittenger, 2014). La magnitud de esta hiperactividad se asocia con la gravedad clínica – puntuaciones más altas en la Y-BOCS – y puede anticipar la respuesta terapéutica. Tras tratamientos eficaces (farmacológicos o con terapia cognitivo-conductual), la actividad orbitofrontal-estriatal tiende a normalizarse (Stanford Medicine, s. f.), en línea con los hallazgos de (Baxter et al., 1992) sobre la reducción del metabolismo caudado tras intervenciones exitosas.
Además del circuito clásico orbitofrontal-estriatal, la neuroimagen funcional ha evidenciado la participación de otras áreas como la ínsula, la amígdala y regiones parietales y cerebelosas, lo que apunta a un trastorno de redes distribuidas más que de un único bucle (Narayanaswamy et al., 2019). El cerebelo, por ejemplo, muestra conexiones funcionales inusuales con la corteza prefrontal, mientras que el lóbulo parietal puede exhibir hiper o hipoactivación según el contexto, implicando procesos de atención y percepción espacial.
En fMRI de reposo, se han documentado alteraciones en redes intrínsecas como la red por defecto (default mode network, DMN) y la red de saliencia. Algunos estudios reportan menor conectividad o coordinación entre ambas redes en el TOC, lo que podría explicar la dificultad para salir de estados rumiativos y responder a estímulos externos relevantes (Narayanaswamy et al., 2019). Estas observaciones refuerzan la idea de que el TOC implica una desregulación global en la comunicación entre módulos cerebrales, con el circuito orbitofrontal-estriatal como núcleo, pero con ramificaciones que involucran otras redes cognitivas y emocionales.
Implicación de redes neuronales extendidas: corteza parietal, límbica y cerebelo
Como se mencionó, evidencia acumulada indica que el TOC no se limita exclusivamente al circuito fronto-estriatal tradicional, sino que involucra redes neuronales extendidas. Investigaciones de las últimas dos décadas han expandido el modelo inicial para incluir regiones como la corteza parietal, áreas límbicas (p. ej., la amígdala y el hipocampo) e incluso el cerebelo, integrándolas en la comprensión del trastorno (Narayanaswamy et al., 2019).
La corteza parietal – en particular regiones parietales posteriores – ha aparecido implicada en algunos estudios de TOC, posiblemente relacionada con funciones visuo-espaciales y de atención. Pacientes con TOC a veces presentan dificultades en tareas que requieren cambiar el foco atencional o integrar información visual compleja, y estas funciones están asociadas a circuitos que incluyen el lóbulo parietal. De hecho, algunas exploraciones con fMRI han mostrado hiperactivación del lóbulo parietal inferior durante la exposición a estímulos desencadenantes de obsesiones, sugiriendo que los pacientes podrían estar utilizando (o sobrecargando) recursos atencionales y visuoespaciales en sus rituales o evaluaciones de seguridad. Otra hipótesis es que el parietal pudiera compensar en parte las disfunciones frontales, contribuyendo a la sensación de “incompletitud” sensorial (por ejemplo, la percepción de que algo no está colocado simétricamente, común en obsesiones de orden, podría relacionarse con procesamiento parietal aberrante).
En cuanto al sistema límbico, la amígdala – núcleo clave en la generación de respuestas de miedo y emoción – y el hipocampo – esencial en la memoria contextual – han sido examinados en el TOC. Aunque clásicamente el TOC se distingue de los trastornos de miedo (como las fobias) por la naturaleza más intelectualizada o simbólica de las obsesiones, la ansiedad intensa que acompaña a las obsesiones sugiere la participación amigdalar. Algunos estudios de resonancia han identificado hiperreactividad de la amígdala cuando los pacientes con TOC enfrentan estímulos relacionados con sus temores obsesivos, lo que puede reflejar una respuesta de miedo condicionada exacerbada. No obstante, los hallazgos sobre la amígdala son variables – en parte porque puede activarse transitoriamente durante picos de ansiedad pero no de forma tónica en reposo como sí ocurre con la OFC o el caudado. El hipocampo, por su lado, podría estar implicado en ciertas obsesiones con contenido de memoria o duda (por ejemplo, obsesiones de “¿apagué la estufa?” implican memoria episódica). Hay investigaciones estructurales que han encontrado pequeñas reducciones de volumen hipocampal en TOC, aunque no tan pronunciadas ni consistentes como en trastornos de estrés postraumático. En suma, el sistema límbico probablemente interactúa con el circuito fronto-estriatal aportando la carga afectiva (ansiedad, culpa, asco) a las obsesiones, y modulando la formación de recuerdos asociados a alivio temporal tras rituales (reforzamiento negativo de las compulsiones).
Otro protagonista inesperado que ha emergido en la neurobiología del TOC es el cerebelo. Tradicionalmente relegado a funciones motoras, hoy se sabe que el cerebelo tiene conexiones recíprocas con la corteza prefrontal y participa en la automatización de acciones, la temporalización y posiblemente en aspectos cognitivos/emocionales. Estudios recientes han hallado activación cerebelosa inusual en pacientes con TOC durante tareas que implican aprendizaje de hábitos o regulación emocional (Narayanaswamy et al., 2019). Además, análisis de conectividad funcional sugieren que el cerebelo podría estar acoplado de manera diferente con la corteza frontal en TOC, quizá intentando compensar la ineficiencia cortical en el control de los impulsos. Si bien el rol exacto del cerebelo en TOC aún no está claro, su implicación apunta a que la automatización de secuencias de acción repetitivas (un dominio típico cerebeloso) podría estar hiperreforzada en el TOC. Por ejemplo, rituales motores complejos (lavado, comprobaciones repetitivas) podrían reclutar circuitos cerebelares de automatización una vez que se han repetido cientos de veces, consolidando así el hábito compulsivo.
En conjunto, la consideración de estas redes extendidas – parietales, límbicas, cerebelosas – sugiere que el TOC debe concebirse como un trastorno neuroconductual sistémico, donde la disfunción primaria (posiblemente en el circuito orbitofrontal-estriatal) causa cascadas de adaptación o desregulación en otros circuitos cerebrales. Esta perspectiva integradora está en línea con modelos biopsicosociales complejos, pero desde el ángulo neurobiológico resalta que una intervención eficaz podría requerir impactar en múltiples nodos de red. Por ejemplo, terapias que reduzcan la hiperactivación límbica (disminuyendo la ansiedad), combinadas con técnicas que mejoren el control frontal (incrementando la inhibición de respuestas) e incluso ejercicios que involucren coordinación visuo-motora, podrían todas sumar efectos al normalizar el funcionamiento global del cerebro en TOC. La neurociencia actual continúa investigando cómo estas piezas encajan, pero reconocer la multiplicidad de áreas implicadas ayuda a explicar por qué el TOC presenta manifestaciones tan complejas y por qué su tratamiento puede requerir abordajes multimodales.
Monitorización de errores y la señal de “incompletitud”
Un aspecto neurocognitivo crucial en el TOC es la exagerada sensación de error o incompletitud que experimentan los pacientes, incluso frente a situaciones objetivamente seguras o finalizadas. Desde el punto de vista neurobiológico, se ha vinculado este fenómeno a una hiperactividad del sistema de monitorización de errores en el cerebro, principalmente asociado a la corteza cingulada anterior dorsal (dACC) y circuitos frontales medios. La dACC es conocida por generar la señal de “¡algo anda mal!” cuando ocurre un error o un conflicto en nuestras acciones o decisiones; en personas sin TOC, esta señal ayuda a corregir errores y ajustar el comportamiento. En el TOC, sin embargo, numerosos estudios han encontrado que dicha señal de error está amplificada de forma anormal, incluso en contextos donde no hay un error real.
Una evidencia clara proviene de estudios electrofisiológicos que miden el potencial relacionado con errores, conocido como negatividad asociada al error (ERN, por sus siglas en inglés). El ERN es una onda negativa en el EEG que aparece milisegundos después de que un sujeto comete un error en una tarea cognitiva (por ejemplo, en el test de Flanker). Se ha observado consistentemente que individuos con TOC muestran ERN de mayor amplitud que los controles, lo cual indica una respuesta exagerada del cerebro ante equivocaciones menores (McGovern & Sheth, 2017). Metaanálisis han confirmado que esta hiper-respuesta está presente tanto en adultos como en niños/adolescentes con TOC, sugiriendo que podría servir como un marcador neurobiológico del trastorno (McGovern & Sheth, 2017). Dicho de otro modo, el cerebro del paciente con TOC “grita” error con mayor intensidad, lo que podría corresponder subjetivamente a esa sensación de que “algo no está bien” o “falta completar algo” aun cuando todo parezca estar en orden.
La fuente cortical del ERN se localiza en el cíngulo anterior dorsal, precisamente una región que los estudios de imagen han mostrado hiperactiva en TOC (McGovern & Sheth, 2017). Esta convergencia sugiere que la dACC genera repetidamente señales de alarma o insatisfacción que el paciente interpreta como necesidad de corregir o prevenir algún error (por ejemplo, verificar nuevamente la cerradura porque el cerebro no “acepta” la primera verificación como correcta). Además, la dACC está fuertemente conectada con la ínsula anterior (parte de la red de saliencia) y con regiones prefrontales dorsolaterales encargadas de control cognitivo. Una dACC hiperactiva podría, por tanto, perturbar el equilibrio entre focalizarse en un objetivo y la distracción por potenciales errores. En tareas experimentales, los pacientes con TOC suelen mostrar hipervigilancia al conflicto y sobrecorrección de sus respuestas, coherente con un sistema de monitorización sobrecargado.
La neuroimagen funcional aporta más evidencia: estudios fMRI han encontrado que, durante tareas de control cognitivo (como el Stroop o tareas Go/No-Go), los pacientes con TOC presentan una activación excesiva del cíngulo anterior comparado con controles, aun cuando su desempeño en la tarea sea similar. Esto sugiere que necesitan reclutar más esta región para lograr el mismo nivel de rendimiento, posiblemente por esa sobre-señalización de que podrían equivocarse. Incluso en reposo, como se mencionó, el cíngulo anterior dorsal suele estar entre las regiones con metabolismo elevado en TOC (Narayanaswamy et al., 2019). Todo ello apoya la noción de que una especie de “falsa alarma de error” está continuamente presente en el TOC. Este mecanismo neurobiológico explicaría muchos síntomas: las compulsiones serían intentos de calmar o neutralizar esa señal interna de que algo anda mal; la duda patológica (p. ej., “¿y si lo hice mal?” repetida una y otra vez) derivaría de no poder apagar la señal de error; la intolerancia a la incertidumbre encajaría con un umbral de activación de error muy bajo, donde cualquier ambigüedad desencadena malestar.
Es interesante notar que tratamientos efectivos parecen reducir la hiperactivación de la dACC y normalizar el ERN. Estudios han mostrado que pacientes con TOC que mejoran con terapia de exposición presentan una disminución en la activación del cíngulo anterior dorsal post-tratamiento, correlacionada con menores puntuaciones de síntomas (McGovern & Sheth, 2017). Análogamente, el ERN tiende a atenuarse tras intervenciones exitosas, aunque no desaparecer por completo. Esto sugiere que la monitorización de errores sigue siendo un objetivo importante: por ejemplo, técnicas de biofeedback o entrenamiento metacognitivo podrían enfocarse en enseñar al paciente a reinterpretar o tolerar mejor esas señales de “error” internas sin reaccionar compulsivamente a ellas.
Hacia un modelo neurobiológico integrador
Los distintos hallazgos descritos apuntan a que el TOC es el resultado de múltiples disfunciones neurobiológicas interrelacionadas. El modelo CETC proporciona el núcleo central: un circuito hipercactivo orbitofrontal-cíngulo-estriado-tálamo que genera y recicla las obsesiones y compulsiones (Narayanaswamy et al., 2019).
Sobre este núcleo, se superponen otros componentes:
- una hipersensibilidad al error mediada por el cíngulo anterior dorsal (McGovern & Sheth, 2017);
- una activación anómala de sistemas límbicos (amígdala) que colorea de ansiedad y disgusto las intrusiones mentales;
- alteraciones en regiones de asociación (parietales, temporales) que pueden contribuir a problemas atencionales y perceptivos;
- y una reorganización de redes cerebrales de gran escala (DMN, saliencia, circuito frontoparietal) que refleja y refuerza los patrones de pensamiento rígido y rumiativo propios del TOC (Narayanaswamy et al., 2019) (Pittenger, 2014).
En efecto, las teorías más recientes proponen un modelo biopsicosocial integrador donde factores genéticos y de desarrollo (ver sección 2.1) determinan un cerebro con ciertas vulnerabilidades (por ejemplo, un estriado hiperreactivo o una corteza cingulada hiperalerta). Luego, estresores ambientales o aprendizajes (ver secciones 2.5 y 1.8) pueden exacerbar estas vulnerabilidades, estableciendo un círculo vicioso: el cerebro reacciona de forma exagerada a determinadas preocupaciones, el comportamiento compulsivo refuerza esa reacción al proveer alivio temporal, y con el tiempo las rutas neuronales usadas repetitivamente se fortalecen (fenómeno de potenciación de hábito), consolidando el trastorno.
Es importante remarcar que ningún hallazgo neurobiológico por sí solo explica completamente el TOC. Aún existen discrepancias y casos atípicos: por ejemplo, no todos los pacientes presentan hiperactividad detectable en las mismas áreas, y subtipos del trastorno (p. ej., TOC de contaminación vs TOC de orden vs TOC “puro” de pensamientos) pueden mostrar énfasis neurofuncionales ligeramente distintos (Pittenger, 2014). Esto sugiere que, si bien el modelo general de circuito disfuncional es válido, hay heterogeneidad dentro del TOC a nivel cerebral. Algunos individuos quizá tengan más implicada la ínsula (asco) y la amígdala (miedo), otros quizá una disfunción ejecutiva frontal más marcada. Por ende, las investigaciones actuales buscan identificar biomarcadores más específicos que permitan subclasificar el TOC en función de patrones neuronales – por ejemplo, utilizando algoritmos de machine learning sobre datos de conectividad cerebral para predicción de síntomas (ver capítulo 10.4 sobre IA y diagnóstico precoz).
En conclusión, los modelos neurobiológicos contemporáneos del TOC presentan un panorama en el que circuitos cerebrales de control cognitivo, emoción y hábito están desregulados de forma crónica. La corteza orbitofrontal y el cíngulo anterior, junto con el estriado y el tálamo, constituyen el bucle fundamental que genera la tormenta perfecta de pensamientos intrusivos y repetición conductual (Narayanaswamy et al., 2019). Alrededor de ese bucle, otras regiones y redes aportan modulaciones que agravan o mantienen el cuadro:
- una señal de error exagerada desde el cíngulo dorsal (McGovern & Sheth, 2017);
- una falta de control inhibitorio prefrontal;
- una contribución ansiosa desde la amígdala;
- y circuitos de hábito fortalecidos en estriado y cerebelo.
Este conocimiento abre puertas a intervenciones novedosas – desde farmacoterapias que modulen neurotransmisores implicados en estos circuitos (p. ej., serotonina, glutamato; ver sección 2.3) hasta neuromodulación focal en nodos clave (estimulación cerebral en cápsula interna, estimulación magnética en cortex orbitofrontal) e incluso entrenamiento cognitivo dirigido a normalizar la respuesta de error. De esta manera, la ciencia busca traducir la comprensión neurobiológica del TOC en estrategias terapéuticas más eficaces y personalizadas, con la esperanza de interrumpir el ciclo neurálgico del TOC allí donde se origina.