Factores genéticos y hereditarios
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) presenta un componente genético significativo, evidenciado por su tendencia a agruparse en familias y por estudios en gemelos que demuestran una influencia hereditaria notable.
En esta sección se revisan las evidencias sobre la heredabilidad del TOC, los genes específicos asociados, la arquitectura poligénica de la enfermedad, las superposiciones genéticas con otros trastornos y el papel de los factores epigenéticos y gene-ambiente en su etiología.
Los hallazgos indican que, si bien ninguna variante genética por sí sola explica el TOC, múltiples factores genéticos incrementan la vulnerabilidad al trastorno en interacción con el entorno. A continuación, se abordan en detalle estos aspectos.
Herencia familiar y heredabilidad del TOC
Los estudios familiares poblacionales confirman que el TOC se agrupa en familias. Un análisis sueco multigeneracional con más de 24 000 casos mostró que los familiares de primer grado tienen un riesgo absoluto cercano al 12%, frente a ~2–3% en la población general, con odds ratios que aumentan en función del parentesco genético y se elevan ligeramente cuando el inicio del TOC ocurre en la infancia (Mataix-Cols et al., 2013).
La concordancia en gemelos refuerza esta agregación familiar. El metaanálisis de estudios gemelares sitúa la concordancia para TOC en pares monocigóticos alrededor de 0,53–0,57, frente a ~0,20–0,23 en dicigóticos, lo que implica un peso genético sustancial en la susceptibilidad (van Grootheest et al., 2005). Esos datos indican que los genes explican buena parte de la agregación observada, mientras que el ambiente compartido aporta un efecto menor.
Las síntesis cuantitativas más recientes estiman una heredabilidad fenotípica de ~47% para el TOC, con valores que ascienden a ~61% en muestras de inicio infantil y descienden a ~37% en cohortes de inicio adulto, lo que sugiere diferencias vinculadas a la edad de manifestación (Blanco-Vieira et al., 2023). Estos metaanálisis también confirman que la mayor parte de la varianza restante corresponde a factores ambientales no compartidos.
En conjunto, el TOC emerge como un trastorno moderadamente heredable y altamente poligénico: la presencia de un familiar afectado —sobre todo con inicio temprano— incrementa notablemente el riesgo individual, pero la expresión clínica depende de la interacción entre la predisposición genética y experiencias ambientales únicas (Mataix-Cols et al., 2013) (Blanco-Vieira et al., 2023).
Genes candidatos implicados en el TOC
Antes de la era de los estudios genómicos a gran escala, la investigación del TOC se centró en genes candidatos vinculados a circuitos serotoninérgicos, dopaminérgicos y glutamatérgicos. Un metaanálisis que integró 113 estudios caso-control confirmó asociaciones modestas pero reproducibles con variantes como el promotor 5-HTTLPR del gen SLC6A4, los polimorfismos rs6311/rs6313 de HTR2A y la variante Val158Met de COMT, con efectos especialmente evidentes en subgrupos por sexo (Taylor, 2016).
El sistema glutamatérgico emergió como otra vía relevante. El transportador neuronal de glutamato codificado por SLC1A1 mostró asociaciones consistentes en estudios familiares y de casos-controles, tanto en poblaciones europeas como asiáticas, sugiriendo que ciertas variantes podrían modular el riesgo de TOC y la respuesta al tratamiento (Arnold et al., 2006) (Shukla et al., 2020). Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que alteraciones glutamatérgicas contribuyen a la disfunción del circuito córtico-estriatal.
Aun así, las asociaciones identificadas muestran efectos pequeños y heterogéneos. Revisiones recientes subrayan que la mayoría de los genes candidatos explican una fracción limitada de la varianza, motivo por el cual se necesitan muestras muy grandes y enfoques genómicos imparciales para validar su papel etiológico y situarlos dentro de modelos neurobiológicos integrados (Taylor, 2016) (Goodman et al., 2021). Los resultados de estos esfuerzos se profundizan en la siguiente sección mediante estudios de asociación del genoma completo.
Descubrimientos de estudios genómicos y arquitectura poligénica
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) permitieron explorar el riesgo genético del TOC sin depender de hipótesis previas. Las primeras campañas, lideradas por los consorcios IOCDF-GC y OCGAS con ~2 700 casos y ~7 000 controles, no identificaron variantes con significación genome-wide, pero sí un exceso de señales de pequeño efecto que anticipaba un rasgo altamente poligénico (IOCDF-GC & OCGAS, 2017).
La GWAS más amplia hasta la fecha, publicada en Nature Genetics con 53 660 casos y más de dos millones de controles, identificó 30 loci independientes asociados al TOC por encima del umbral de significación genómica y priorizó genes como WDR6, DALRD3, CTNND1 y múltiples señales en el complejo mayor de histocompatibilidad (Strom et al., 2025).
Los modelos de esa cohorte estiman que explicar el 90% de la heredabilidad requiere alrededor de 11 500 variantes causales, la mayoría de efecto muy pequeño. El patrón sitúa al TOC entre los trastornos psiquiátricos con mayor dispersión poligénica, reforzando que ningún polimorfismo es suficiente por separado (Strom et al., 2025).
Los análisis de enriquecimiento tisular indican que las variantes asociadas se concentran en genes expresados en neuronas glutamatérgicas de la corteza y el hipocampo, así como en neuronas espinosas del estriado, lo que alinea la genética molecular con los circuitos córtico-estriatales descritos en modelos neurobiológicos del TOC (Strom et al., 2025).
La heredabilidad atribuible a SNPs comunes se sitúa en torno al 28–37%, dejando una fracción sin explicar que podría corresponder a variantes raras o interacciones complejas. Estos valores son congruentes con las estimaciones >40% obtenidas en estudios familiares y metaanálisis (Strom et al., 2025) (Blanco-Vieira et al., 2023).
Los puntajes de riesgo poligénico derivados de estas GWAS ya muestran, aunque con poder predictivo moderado, asociación con rasgos obsesivo-compulsivos subclínicos y permiten estudiar el solapamiento genético con Tourette, ansiedad o anorexia (Burton et al., 2021) (Strom et al., 2025). Estos hallazgos sientan las bases para integrar la señal poligénica en modelos pronósticos y de estratificación clínica.
Solapamiento genético con otros trastornos
Los análisis genómicos más recientes permiten estimar en qué medida el TOC comparte variantes con otros cuadros psiquiátricos. Las correlaciones genéticas derivadas de la GWAS global de 2025 muestran solapamientos positivos con prácticamente todos los trastornos estudiados, lo que refleja factores de riesgo compartidos a nivel molecular (Strom et al., 2025).
- Ansiedad y depresión mayor: el perfil poligénico del TOC se correlaciona de forma significativa con ambos, reforzando la idea de una predisposición común a la afectividad negativa y a la rumiación (Strom et al., 2025).
- Anorexia nerviosa: es una de las correlaciones más altas (rg≈0,5), coherente con los fenotipos de compulsividad y rigidez compartidos entre ambos trastornos (Strom et al., 2025).
- Síndrome de Tourette y trastornos de tics: el solapamiento genético es también sustancial (rg≈0,4), lo que ayuda a explicar la frecuente coocurrencia clínica, especialmente en cuadros de inicio infantil (Strom et al., 2025).
- Trastorno del espectro autista y otros trastornos del espectro obsesivo-compulsivo: los puntajes poligénicos muestran asociaciones moderadas que apuntan a mecanismos compartidos relacionados con rigidez comportamental y procesamiento sensorial (Burton et al., 2021) (Strom et al., 2025).
- Conductas impulsivas: de manera inversa, varias variantes que incrementan el riesgo de TOC se asocian con menor propensión a consumo problemático de alcohol o búsqueda de riesgo, dibujando un continuo compulsividad–impulsividad a nivel genético (Strom et al., 2025).
En síntesis, el TOC comparte una parte de su arquitectura genética con trastornos que presentan síntomas de compulsividad, ansiedad o control inhibitorio, mientras mantiene perfiles diferenciados frente a cuadros predominantemente impulsivos. Este mapa genético explica por qué ciertas combinaciones diagnósticas son frecuentes en familias y abre la puerta a estrategias terapéuticas que consideren dianas compartidas entre trastornos relacionados.
Epigenética e interacciones gene-ambiente
La predisposición genética por sí sola no determina la aparición del TOC; distintos factores ambientales (p. ej., adversidad temprana, infecciones o acontecimientos vitales estresantes) pueden modular el riesgo y precipitar los síntomas en personas vulnerables, en línea con el modelo diátese-estrés recogido por el DSM-5-TR (American Psychiatric Association, 2022).
Los mecanismos epigenéticos constituyen un puente entre experiencias ambientales y expresión génica. Un estudio epigenoma-completo en sangre identificó cientos de loci con metilación diferencial en pacientes con TOC, implicando genes de neurotransmisión, neurodesarrollo y plasticidad sináptica, y sugiriendo que las experiencias vitales dejan huellas moleculares detectables (Schiele et al., 2022). Revisiones recientes coinciden en que estas alteraciones epigenéticas podrían explicar parte de la variabilidad clínica observada (Mohammadi et al., 2023).
Un ejemplo destacado es el receptor de oxitocina (OXTR): se han descrito patrones de hipermetilación en regiones promotoras que se asocian con mayor severidad de síntomas, lo que apunta a una regulación epigenética del sistema de oxitocina en el TOC y a posibles dianas de intervención (D'Addario et al., 2022).
Comprender cómo interactúan la genética, la epigenética y el ambiente resulta crucial para identificar biomarcadores dinámicos de riesgo y recuperación, así como para diseñar intervenciones preventivas y personalizadas que mitiguen la expresión clínica del TOC.