Aspectos neuroquímicos del Trastorno Obsesivo-Compulsivo
Este artículo resume los principales sustratos neuroquímicos implicados en el TOC y su relación con los hallazgos clínicos y terapéuticos. A continuación se desarrollan dos ejes con mayor respaldo: el sistema serotoninérgico y el papel de glutamato, dopamina y otros neurotransmisores.
Serotonina y el sistema serotoninérgico
La implicación del sistema serotoninérgico en el TOC ha sido reconocida desde hace décadas. De hecho, la “hipótesis de la serotonina” en el TOC surgió a partir de la observación clínica de que los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS, conocidos como SRIs por sus siglas en inglés, incluyendo los ISRS y clomipramina) logran aliviar significativamente los síntomas obsesivo-compulsivos (Jalal et al., 2023)(Jalal et al., 2023). Los IRSs (tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y el antidepresivo tricíclico clomipramina) bloquean el transportador presináptico de serotonina, aumentando agudamente la disponibilidad de este neurotransmisor en la sinapsis (Jalal et al., 2023). Este efecto farmacológico respalda la noción de que un desequilibrio en la neurotransmisión serotoninérgica podría subyacer a la fisiopatología del TOC (Barr et al., 1993; Insel et al., 1985) (Jalal et al., 2023). No obstante, cabe destacar que hasta la fecha no existe un modelo unificado que explique de forma completa la disfunción serotoninérgica en el TOC, y los mecanismos precisos por los cuales los IRSs mejoran los síntomas siguen sin comprenderse del todo (Jalal et al., 2023). Autores como Fineberg et al. (2012) y Stein (2002) han señalado la ausencia de una teoría definitiva, sugiriendo que la relación entre serotonina y TOC es compleja y posiblemente indirecta (Jalal et al., 2023).
A pesar de la eficacia comprobada de los fármacos serotoninérgicos, no todos los pacientes con TOC responden adecuadamente a estos tratamientos. Se estima que solo entre un 40%–60% de los pacientes experimentan una mejoría significativa con una monoterapia basada en IRSs (Jalal et al., 2023). Dicho de otro modo, cerca de la mitad de los afectados muestran una respuesta parcial o insuficiente, incluso después de tratamientos óptimos con ISRS en dosis altas y durante periodos prolongados (BMC Pharmacology and Toxicology, 2021). Este hecho sugiere que la disfunción de la serotonina, si bien importante, no es la única alteración neuroquímica responsable del TOC, sino solo una pieza dentro de un cuadro etiológico más amplio (BMC Pharmacology and Toxicology, 2021). Apoya esta idea la observación de que algunos pacientes con TOC mejoran con fármacos que actúan sobre otros sistemas neuroquímicos, o que presentan recaídas a pesar de lograr niveles adecuados de serotonina sináptica. En línea con esta perspectiva más integradora, las guías clínicas modernas reconocen que la alteración serotoninérgica es necesaria pero no suficiente para explicar el trastorno (BMC Pharmacology and Toxicology, 2021).
Numerosas investigaciones han explorado alteraciones específicas del sistema de la serotonina en el TOC. Por ejemplo, estudios con PET han buscado anomalías en receptores y transportadores serotoninérgicos en pacientes con TOC. Algunos hallazgos han resultado intrigantes aunque no concluyentes: se han reportado elevaciones en la disponibilidad del receptor serotoninérgico 5-HT2A en la corteza orbitofrontal de pacientes no medicados, particularmente en aquellos con inicio más precoz del trastorno (Jalal et al., 2023). Sin embargo, otros estudios no han replicado consistentemente estas diferencias, por lo cual la evidencia sobre una disfunción primaria de receptores 5-HT2A en TOC sigue siendo ambigua (Jalal et al., 2023). Del mismo modo, se ha investigado el transportador de serotonina (SERT) mediante marcadores específicos; aunque algunos pacientes con TOC muestran alteraciones en la densidad o función de este transportador, los resultados varían entre estudios y podrían estar influidos por la exposición previa a medicamentos ISRS. En conjunto, la evidencia neuroquímica directa de una anomalía serotoninérgica en TOC es moderada y heterogénea, lo que refuerza la idea de que la serotonina participa en redes más complejas en interacción con otros sistemas cerebrales (Jalal et al., 2023).
Un argumento sólido a favor del rol de la serotonina proviene de la genética y la farmacología molecular. Investigaciones genéticas de asociación han implicado a genes del sistema serotoninérgico como factores de vulnerabilidad en el TOC. En particular, variantes del gen del transportador de serotonina (SLC6A4, especialmente el polimorfismo 5-HTTLPR) y del receptor 5-HT2A (gen HTR2A) se han asociado con mayor riesgo de padecer TOC en algunos estudios (Jalal et al., 2023). Aunque los resultados no son uniformes en todas las poblaciones, estos hallazgos genéticos sugieren que diferencias heredables en la neurotransmisión serotoninérgica pueden predisponer al desarrollo del TOC (Sinopoli et al., 2017) (Jalal et al., 2023). Desde el plano farmacológico, se ha observado que combinar ISRS con antagonistas de ciertos receptores serotoninérgicos puede potenciar la respuesta clínica en TOC refractario. Por ejemplo, muchos antipsicóticos atípicos utilizados como coadyuvantes bloquean potentes receptores 5-HT2A además de receptores dopaminérgicos, lo cual podría ejercer un efecto sinérgico beneficioso (Jalal et al., 2023). Marek et al. (2003) postulan que la adición de un antagonismo 5-HT2A (vía antipsicóticos) al aumento global de serotonina sináptica (vía ISRS) produce una combinación neuroquímica particularmente útil para aliviar síntomas obsesivo-compulsivos resistentes (Jalal et al., 2023). Esto sugiere que diferentes subcomponentes del sistema serotoninérgico (transportadores, autorreceptores, receptores postsinápticos) están involucrados en la red neurobiológica del TOC y pueden ser aprovechados terapéuticamente.
En resumen, la serotonina desempeña un papel crucial pero parcial en la neurobiología del TOC. El éxito terapéutico de los fármacos serotoninérgicos confirma la importancia de este neurotransmisor en la reducción de síntomas (Jalal et al., 2023), probablemente a través de la modulación de circuitos fronto-estriatales (p. ej., normalizando la hiperactividad del núcleo caudado y la corteza orbitofrontal) (Jalal et al., 2023)(Jalal et al., 2023). No obstante, la respuesta incompleta en un porcentaje sustancial de pacientes y la falta de hallazgos consistentes en biomarcadores serotoninérgicos indican que el TOC no puede ser explicado únicamente como un “déficit de serotonina”(BMC Pharmacology and Toxicology, 2021). La perspectiva actual propone que las disfunciones serotoninérgicas interactúan con otros sistemas neuroquímicos, dando lugar conjuntamente a las manifestaciones obsesivo-compulsivas. Esta visión integradora da paso a explorar la implicación de otros neurotransmisores más allá de la serotonina en la fisiopatología del TOC, como se detalla a continuación.
Glutamato, dopamina y otros neurotransmisores
La comprensión contemporánea del TOC lo describe como un trastorno de base multineurotransmisora, en el cual diversas vías químicas del cerebro contribuyen a los síntomas obsesivos y compulsivos. Además de la serotonina, la evidencia apunta especialmente hacia dos sistemas clave: el glutamato (principal neurotransmisor excitatorio cerebral) y la dopamina (neurotransmisor modulador implicado en circuitos de recompensa y hábito). Otros sistemas, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA) –principal inhibidor cerebral– y las monoaminas adrenérgicas y colinérgicas, también podrían desempeñar papeles moduladores en menor medida (Eghdami et al., 2024). A continuación, se analizan estos componentes neuroquímicos y su relación con el TOC.
Glutamato y el sistema glutamatérgico
En los últimos años ha emergido una fuerte evidencia que vincula al glutamato con la fisiopatología del TOC. El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante en el sistema nervioso central y cumple funciones esenciales en la neurotransmisión rápida, la plasticidad sináptica y el desarrollo de los circuitos neurales. Particularmente relevante para el TOC es el circuito cortico-estriado-talámico-cortical (CSTC), un lazo neuronal que conecta la corteza orbitofrontal y prefrontal con los núcleos estriados (como el caudado) y el tálamo, y que se ha implicado repetidamente en la generación de obsesiones y compulsiones. El glutamato juega un papel central en este circuito, ya que las proyecciones desde la corteza al estriado son predominantemente glutamatérgicas (excitatorias) y están contrabalanceadas por interneuronas GABAérgicas inhibitorias dentro de los ganglios basales (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021) (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Una hipótesis contemporánea postula que una disregulación en la homeostasis del glutamato dentro del CSTC podría conducir a la hiperactivación de este circuito, contribuyendo a la aparición de los síntomas núcleo del TOC (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021) (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). En otras palabras, un exceso relativo de señalización excitatoria (glutamatérgica) en las sinapsis fronto-estriatales –o una deficiencia de inhibición compensatoria– podría fomentar las espirales de pensamiento obsesivo y los impulsos compulsivos.
Diversos estudios neuroquímicos respaldan la implicación glutamatérgica. Las primeras evidencias directas provinieron de análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con TOC. Chakrabarty et al. (2005) encontraron que un subgrupo de pacientes no tratados presentaba niveles excesivamente elevados de glutamato en el LCR, en comparación con individuos sanos (Chakrabarty et al., 2005). Hallazgos similares fueron replicados por Bhattacharyya et al. (2009), quienes además vincularon esta alteración con la presencia de autoanticuerpos anti-cerebrales, sugiriendo un posible componente autoinmunitario en ciertos casos de TOC refractario (Bhattacharyya et al., 2009). Si bien no todos los pacientes con TOC muestran este exceso glutamatérgico en LCR, estos estudios proporcionaron la primera evidencia bioquímica de un desbalance excitatorio-inhibitorio en el trastorno.
Más recientemente, las técnicas de espectroscopia por resonancia magnética (MRS) han permitido medir concentraciones de glutamato (y compuestos relacionados, como glutamina o el combinado Glx) en regiones cerebrales específicas de pacientes con TOC. Una revisión de estudios de MRS indica un patrón consistente: elevación de marcadores glutamatérgicos en los ganglios basales (especialmente el núcleo caudado) y, en algunos estudios, disminución de dichos marcadores en la corteza cingulada anterior de pacientes con TOC, en comparación con controles (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Por ejemplo, un estudio clásico de Rosenberg et al. (2000) en niños y adolescentes con TOC halló niveles anormalmente altos de glutamato en el núcleo caudado; notablemente, tras 12 semanas de tratamiento con el ISRS paroxetina, estos niveles caudales de glutamato disminuyeron hasta normalizarse, paralelamente a la mejoría clínica de los pacientes (Rosenberg et al., 2000) (Jalal, 2023). Este resultado sugiere una interacción importante entre la serotonina y el glutamato: el aumento de serotonina inducido por los ISRS podría estar inhibiendo la actividad glutamatérgica excesiva en el estriado, contribuyendo así a reducir síntomas (Jalal, 2023) (Jalal, 2023). En consonancia con esta idea, estudios preclínicos habían demostrado que incrementar la disponibilidad de serotonina puede atenuar la liberación de glutamato en los circuitos fronto-estriatales (Jalal, 2023). La ausencia de este efecto inhibidor en pacientes con TOC podría explicar por qué se observa una sobrecarga excitatoria en el circuito CSTC (Jalal, 2023).
Además de las medidas neuroquímicas directas, la genética aporta más indicios de la relevancia del glutamato. Diversos análisis de asociación genómica han implicado genes relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica en la susceptibilidad al TOC (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Uno de los candidatos más consistentemente asociado es el gen SLC1A1, que codifica el transportador de glutamato tipo EAAT3, responsable de recaptar glutamato desde la hendidura sináptica en neuronas excitatorias (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Variantes de SLC1A1 han sido vinculadas a TOC en múltiples poblaciones, sugiriendo que anomalías en la recaptación/glía-regulación del glutamato podrían predisponer al trastorno (Kim et al., 2018) (Kim et al., 2018). Otro grupo de genes de interés son los DLGAP (también conocidos como SAPAP), que codifican proteínas postsinápticas involucradas en la organización de los receptores de glutamato; mutaciones en estos genes también han mostrado asociación con TOC en algunos estudios (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Aunque la genética del TOC es compleja y poligénica, estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que la neurotransmisión glutamatérgica aberrante es parte del sustrato biológico del TOC.
Quizás la evidencia más convincente provenga de estudios farmacológicos experimentales que buscan modular el sistema glutamatérgico en pacientes con TOC. Dado que un porcentaje significativo de pacientes no responde completamente a los tratamientos convencionales serotoninérgicos, se han explorado agentes que reduzcan la excitación glutamatérgica o restauren el equilibrio excitatorio-inhibitorio. Varios ensayos clínicos, incluyendo estudios controlados, han evaluado fármacos moduladores del glutamato como tratamiento complementario (coadyuvante) en TOC resistente. Entre estos agentes se encuentran la memantina (antagonista no competitivo de receptores NMDA), la N-acetilcisteína (NAC) (precursora de glutatión que modula la liberación de glutamato), el topiramato y la lamotrigina (antiepilépticos con efectos antiglutamatérgicos), el antibiótico minociclina (con propiedades antiinflamatorias y moduladoras de microglía que influyen en sinapsis glutamatérgicas), el riluzol (facilita la recaptación de glutamato) y ciertas intervenciones experimentales como la D-cicloserina o incluso la ketamina en dosis subanestésicas (Eghdami et al., 2024) (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Los resultados, aunque preliminares, son prometedores: meta-análisis han concluido que la adición de agentes glutamatérgicos a un ISRS mejora significativamente las tasas de respuesta en TOC refractario, en comparación con placebo (Laoutidis & Lekka, 2016) (Laoutidis & Lekka, 2016). Por ejemplo, un meta-análisis (Laoutidis & Lekka, 2016) encontró que los pacientes que recibieron un modulador glutamatérgico presentaron una probabilidad de respuesta clínica alrededor de 3 a 4 veces mayor que aquellos con placebo (Laoutidis & Lekka, 2016). Otro análisis más reciente (Hadi et al., 2021) que incluyó 17 ensayos controlados con un total de 759 pacientes confirmó beneficios significativos en la reducción de la puntuación Y-BOCS al usar fármacos glutamatérgicos en combinación con ISRS (Hadi et al., 2021) (Hadi et al., 2021). Entre los agentes estudiados, la memantina y la N-acetilcisteína han mostrado resultados positivos en varios ensayos, destacando la NAC por su perfil de seguridad y tolerabilidad (Eghdami et al., 2024) (Eghdami et al., 2024). Un meta-análisis específico sobre NAC (Eghdami et al., 2024) señaló una reducción modesta pero significativa de síntomas al cabo de 6–8 semanas de uso adjunto de NAC, sin incremento de efectos adversos relevantes (Eghdami et al., 2024) (Eghdami et al., 2024). Si bien aún se requieren más investigaciones para establecer protocolos óptimos, estas evidencias clínicas refuerzan la noción de que la hiperactividad glutamatérgica es terapéuticamente modificable en el TOC, y por ende, parte integral de su patogénesis.
En conjunto, el sistema glutamatérgico emerge como un pilar fundamental en la neuroquímica del TOC, probablemente a la par de la serotonina. La disfunción glutamatérgica ofrece una explicación plausible para fenómenos que la hipótesis puramente serotoninérgica no cubría, como la alta tasa de refractoriedad a ISRS y ciertas manifestaciones cognitivas del TOC (p. ej., alteraciones en la flexibilidad cognitiva vinculadas a circuitos frontales). Además, la interacción entre glutamato y otros neurotransmisores sugiere que el TOC resulta de un desbalance en red: por ejemplo, se ha propuesto que las perturbaciones en el equilibrio glutamato/GABA y en la interacción de estos con la serotonina generan actividad anómala en el circuito CSTC (Eghdami et al., 2024). En la amígdala y la corteza prefrontal, el glutamato actúa en conjunto con GABA y la propia serotonina para orquestar respuestas de ansiedad y control de impulsos; si este equilibrio se rompe, podría conducir a la cascada neurobiológica que mantiene la sintomatología obsesivo-compulsiva (Eghdami et al., 2024). Por todo ello, las vías glutamatérgicas constituyen un campo de gran interés en la investigación actual del TOC, abriendo puertas a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a este sistema (llámense fármacos, estimulación cerebral o incluso intervenciones nutracéuticas como la NAC).
Dopamina y el sistema dopaminérgico
El rol de la dopamina en el TOC ha sido históricamente menos prominente que el de la serotonina, pero numerosas observaciones clínicas y estudios neurobiológicos indican que este neurotransmisor también participa en el trastorno. La dopamina está fuertemente implicada en funciones de hábito, motivación y aprendizaje de recompensa, y su principal vía de interés en TOC es la que conecta el estriado (núcleos basales) con otras regiones cerebrales. De hecho, el circuito CSTC antes mencionado incluye modulaciones dopaminérgicas: las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el área tegmental ventral proyectan al estriado y corteza, influyendo en la plasticidad sináptica de las rutas obsesivo-compulsivas.
Una de las pistas clínicas que sugieren la implicación dopaminérgica proviene del tratamiento del TOC resistente. Cuando un paciente no responde suficientemente a un ISRS, es práctica común añadir un antipsicótico atípico en bajas dosis (p. ej., risperidona, aripiprazol) como potenciador. Estos antipsicóticos bloquean receptores de dopamina (especialmente D2) en los circuitos subcorticales. Se ha documentado que dicha combinación (ISRS + antipsicótico) puede mejorar los síntomas en una proporción de pacientes, particularmente en aquellos con TOC comórbido con tics o rasgos del espectro autista (Jalal, 2023) (Jalal, 2023). Denys et al. (2004) revisaron esta evidencia y concluyeron que la mejoría con antipsicóticos sugiere un papel funcional de la dopamina, al menos en ciertos subtipos de TOC, como el TOC con tics (Denys et al., 2004). Este aprovechamiento terapéutico indica que el exceso de actividad dopaminérgica subcortical (en estriado) podría estar contribuyendo a conductas compulsivas repetitivas, las cuales tienen paralelos con conductas motoras estereotipadas moduladas por dopamina.
Los estudios de neuroimagen proporcionan respaldo adicional. Investigaciones con SPECT y PET han examinado el estado del sistema dopaminérgico en pacientes con TOC. Varios hallazgos notables incluyen: aumentos en la densidad o disponibilidad del transportador de dopamina (DAT) en el cuerpo estriado de pacientes con TOC no tratados (Jalal, 2023). Por ejemplo, Kim et al. (2003) reportaron que pacientes con TOC tenían una mayor captación de un trazador del DAT en el núcleo caudado y putamen derechos, en comparación con controles sanos (Kim et al., 2003). De forma concordante, van der Wee et al. (2004) encontraron elevaciones del transportador de dopamina en el caudado y putamen izquierdos de pacientes con TOC sin medicación, lo cual sugiere una hiperactividad dopaminérgica estriatal consistente con los modelos CSTC del trastorno (van der Wee et al., 2004). Además, mediciones del nivel sináptico de dopamina indican que podría haber una ligera sobreconcentración de dopamina en los ganglios basales en el TOC (Jalal, 2023). Estos patrones recuerdan a alteraciones observadas en trastornos de tics o en el Parkinson (en fases precoces de tratamiento dopaminérgico), donde un exceso o disbalance dopaminérgico en el estriado genera conductas motoras repetitivas.
La evidencia experimental también vincula a la dopamina con conductas tipo TOC. En modelos animales, la activación excesiva de la transmisión dopaminérgica en ganglios basales puede inducir comportamientos repetitivos análogos a compulsiones. Szechtman et al. (1998) demostraron que la administración crónica de un agonista dopaminérgico (quinpirol) en ratas generaba un síndrome de "comportamiento de comprobación" repetitivo que ha sido propuesto como modelo de compulsiones en TOC. En humanos, se han reportado fenómenos similares: ciertos agonistas dopaminérgicos utilizados en enfermedad de Parkinson (como el pramipexol o incluso la L-DOPA en dosis altas) pueden desatar o exacerbar síntomas obsesivo-compulsivos en pacientes vulnerables (Borcherding et al., 1990) (Borcherding et al., 1990). Estos casos ilustran que el exceso de estimulación dopaminérgica en vías subcorticales puede desencadenar conductas semejantes a las compulsiones, sugiriendo su rol en la etiología del TOC. No obstante, la dopamina no actúa de manera uniforme en todo el cerebro; existe una distinción entre sus efectos subcorticales vs. corticales. Algunos investigadores proponen que una hiperactividad dopaminérgica en el estriado (subcortical) favorece la formación de hábitos rígidos y la repetición automática de actos (elementos presentes en las compulsiones), mientras que una dopamina cortical deficitaria podría relacionarse con déficits en flexibilidad cognitiva y control inhibitorio (también relevantes en el TOC). En apoyo a esto, un pequeño ensayo clínico mostró que potenciar la neurotransmisión dopaminérgica cortical mejoraba síntomas de TOC: Grant et al. (2020) administraron tolcapona (un inhibidor de la enzima COMT que aumenta la dopamina en corteza prefrontal) a pacientes con TOC durante dos semanas, observando una reducción significativa de síntomas en comparación con placebo (Grant et al., 2020). Si bien es un estudio preliminar, sugiere que el déficit de dopamina en la corteza (especialmente en regiones frontales encargadas de la regulación ejecutiva) podría contribuir a la patología del TOC, y que corregir ese déficit aporta beneficios. Este hallazgo contrasta con el efecto beneficioso de reducir la dopamina estriatal (vía antipsicóticos) en TOC con tics, planteando la posibilidad de un desequilibrio regional: exceso dopaminérgico subcortical concurrente con insuficiencia dopaminérgica cortical (Jalal, 2023) (Jalal, 2023).
En síntesis, aunque el TOC no es clásicamente un "trastorno dopaminérgico" en la misma medida que lo son, por ejemplo, la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, la dopamina desempeña un papel importante en la manifestación de síntomas obsesivo-compulsivos. Su participación se hace evidente especialmente en ciertos fenotipos (TOC con tics, TOC infantil, etc.) y en el componente compulsivo/hábitual del trastorno. Las intervenciones que modulan la dopamina –ya sea disminuyendo su acción en el estriado o aumentándola en la corteza– han mostrado eficacia, reforzando la idea de que un balance anómalo de dopamina en los circuitos fronto-estriatales contribuye al mantenimiento del TOC (Jalal, 2023) (Jalal, 2023). Futuras investigaciones neurobiológicas están explorando con más detalle cómo interactúan la dopamina y la serotonina en el TOC, dado que estos sistemas están interconectados (por ejemplo, la serotonina modulando neuronas dopaminérgicas mesencefálicas, y viceversa). Comprender esta interacción podría ayudar a refinar tratamientos farmacológicos combinados para casos resistentes.
Otros neurotransmisores implicados
Además de la serotonina, el glutamato y la dopamina, se han investigado otros sistemas neuroquímicos en relación con el TOC, aunque la evidencia de su implicación suele ser más limitada o indirecta. Entre ellos cabe mencionar:
Norepinefrina (Noradrenalina): La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en la respuesta al estrés y la modulación de la atención. Si bien el papel primario de los tratamientos farmacológicos del TOC recae en la serotonina, existen indicios de que las vías noradrenérgicas también podrían estar alteradas. Clásicamente, el antidepresivo tricíclico clomipramina –altamente eficaz en TOC– ejerce efectos tanto serotoninérgicos como noradrenérgicos (inhibe la recaptación de ambos), lo que sugiere que parte de su efectividad podría relacionarse con su acción dual. Asimismo, algunos pacientes con TOC se benefician de inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) como venlafaxina, especialmente en contextos de comorbilidad con depresión (Eghdami et al., 2024). A nivel neuroquímico, unos pocos estudios han encontrado anomalías en metabolitos noradrenérgicos en LCR de pacientes con TOC (por ejemplo, niveles alterados de MHPG, un metabolito de norepinefrina), aunque los hallazgos no han sido consistentes. En general, se considera que la noradrenalina puede contribuir a síntomas de ansiedad y alerta presentes en el TOC, pero su rol no parece tan central como el de la serotonina o el glutamato. Las guías clínicas mencionan a los IRSN como alternativas de segunda línea, lo cual indica una participación funcional pero secundaria del sistema noradrenérgico en la red obsesivo-compulsiva (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021).
GABA (ácido gamma-aminobutírico): Dado que el GABA es el principal inhibidor sináptico del cerebro, su balance con el glutamato es crítico para el funcionamiento estable de los circuitos neuronales. En TOC, se ha propuesto que podría haber una deficiencia relativa de la neurotransmisión GABAérgica que impide contrarrestar la hiperactividad de las señales excitatorias (Eghdami et al., 2024). Algunas evidencias indirectas apoyan esta idea: estudios post-mortem y de neuroimagen han sugerido alteraciones en receptores GABAA en ciertas áreas corticales de pacientes con TOC, aunque los datos son limitados. Además, modelos animales de TOC (como las conductas repetitivas inducidas por quinpirol en roedores) muestran desequilibrios entre glutamato y GABA en el estriado. Desde el punto de vista terapéutico, los agonistas GABAérgicos directos (p. ej., las benzodiacepinas) no han demostrado ser tratamientos efectivos para el TOC en sí –más allá de aliviar la ansiedad general–, lo cual distingue al TOC de otros trastornos de ansiedad donde las benzodiacepinas sí son beneficiosas. Sin embargo, ciertos enfoques experimentales buscan influir en el sistema GABA: por ejemplo, moduladores alostéricos positivos de receptores GABAA (como el topiramato, que además de sus efectos sobre glutamato potencia la inhibición GABA) se han probado con algún éxito modesto en TOC coadyuvante. En síntesis, el papel de GABA en el TOC probablemente sea indirecto, regulando la ganancia de los circuitos excitatorios; su hipotética disfunción podría predisponer a que las obsesiones/compulsiones “tomen el control” al fallar los frenos inhibitorios normales.
Acetilcolina y receptores relacionados: La acetilcolina no ha sido un foco mayor en la investigación del TOC, pero hay conexiones interesantes a través de subtipos específicos de receptores. En particular, el receptor 5-HT3, aunque es serotoninérgico por nomenclatura, es un canal iónico cuyas propiedades y distribución lo asemejan a receptores nicotínicos colinérgicos, y su activación puede modular la liberación de otros neurotransmisores incluyendo GABA y glutamato. Estudios recientes han explorado el uso de antagonistas del receptor 5-HT3 como tratamiento adjunto en TOC, partiendo de la hipótesis de que bloquear este receptor podría disminuir la liberación excesiva de glutamato. Un pequeño ensayo controlado con tropisetrón (antagonista 5-HT3) añadido a fluvoxamina informó mejorías en síntomas en comparación con placebo (Shalbafan et al., 2019) (Shalbafan et al., 2019). Más recientemente, un meta-análisis (Eissazade et al., 2023) sugirió que los antagonistas 5-HT3 podrían tener un efecto beneficioso modesto en TOC refractario (Eissazade et al., 2023). Dado que 5-HT3 está involucrado en la neurotransmisión rápida en corteza y amígdala, estos resultados implican que la modulación colinérgica/serotoninérgica ionotrópica también puede influir en las redes obsesivo-compulsivas. Por otro lado, la relación del TOC con la nicotina (agonista de receptores nicotínicos) no está clara; algunos estudios epidemiológicos sugieren que la prevalencia de tabaquismo en TOC es menor que en otros trastornos, lo cual ha llevado a teorizar si la nicotina podría reducir síntomas en ciertos individuos, pero la evidencia al respecto es muy limitada.
Otros sistemas y neuromoduladores: Se han propuesto múltiples neuromoduladores adicionales en la etiología del TOC. Por ejemplo, algunos trabajos exploran el rol de la histamina, debido a casos donde antihistamínicos (como la difenhidramina) ayudaron a síntomas nocturnos de TOC, aunque no hay datos concluyentes. También se ha investigado si alteraciones en neuropéptidos como la oxitocina o la vasopresina (involucrados en comportamientos repetitivos y sociales) podrían influir en ciertas dimensiones del TOC; hasta ahora, los resultados son preliminares. En años recientes, la conexión entre el sistema inmunológico y neurotransmisores ha cobrado fuerza, especialmente a raíz del fenómeno PANDAS (TOC pediátrico post-infeccioso asociado a estreptococo) donde se postula que autoanticuerpos podrían afectar receptores dopaminérgicos o glutamatérgicos en los ganglios basales (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). Esto entrelaza vías neuroquímicas con procesos inflamatorios, un campo llamado inmuno-psiquiatría que se aborda en otra sección del libro. Por último, deben mencionarse las posibles alteraciones en sistemas secundarios como el sistema opioide endógeno (p. ej., algunos reportes del uso off-label de bajas dosis de opiáceos en TOC severo refractario han mostrado reducción de ansiedad obsesiva, insinuando que el desequilibrio en circuitos de recompensa/opioides podría contribuir al alivio transitorio que producen las compulsiones). No obstante, estas áreas todavía carecen de suficiente evidencia y no constituyen núcleos explicativos centrales del TOC.
En conclusión, el panorama neuroquímico del TOC es ampliamente multifactorial. Lejos de ser atribuible a un solo neurotransmisor, el TOC parece surgir de una disfunción en la interacción de varios sistemas neuroquímicos (serotonina, glutamato, dopamina, entre otros) dentro de los circuitos cerebrales de control cognitivo y emocional (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021). La serotonina ofrece una diana terapéutica eficaz y ha orientado gran parte del tratamiento estándar, pero el glutamato se ha alzado como un segundo pilar fundamental en la explicación biológica del TOC, especialmente vinculado a la hiperactividad de los lazos córtico-estriatales. La dopamina, por su parte, contribuye particularmente al componente de hábito y repetición motora de las compulsiones, conectando el TOC con trastornos de tics y aportando dianas para intervenciones complementarias (antipsicóticos, moduladores corticales). Otros transmisores, si bien con roles más sutiles, completan el cuadro modulando la intensidad y expresión de los síntomas. Este entendimiento integrado tiene implicaciones clínicas importantes: por un lado, justifica estrategias terapéuticas combinadas (p. ej., ISRS junto con agentes glutamatérgicos o antipsicóticos) para abordar distintos aspectos del desbalance neuroquímico (Laoutidis & Lekka, 2016) (Jalal, 2023); por otro lado, orienta la investigación hacia nuevas terapias apuntadas a corregir las alteraciones excitatorias/inhibitorias subyacentes. En suma, abordar el TOC requiere considerar un entramado neuroquímico complejo en el que la serotonina, el glutamato, la dopamina y otros mensajeros químicos interactúan y co-participan en la génesis de las obsesiones y compulsiones, ofreciendo múltiples caminos para entender y eventualmente tratar de forma más eficaz este trastorno debilitante. (BMC Pharmacology & Toxicology, 2021) (Jalal, 2023)